Возможности и перспективы молекулярно-генетической диагностики у пациентов с кистозными опухолями поджелудочной железы

Цель. Оценка возможности определения циркулирующих опухолевых ДНК для диагностики малигнизации кистозных опухолей поджелудочной железы на основе сравнения результатов анализа плазмы, содержимого кисты и образцов опухолевой ткани с клинико-морфологическими данными.

Материал и методы. Изучены возможности поиска специфических маркеров в циркулирующей опухолевой ДНК у 32 пациентов с кистозными опухолями поджелудочной железы. Всем пациентам до операции выполняли высокопроизводительное секвенирование циркулирующей ДНК (Next Generation Sequencing, NGS), выделенной из плазмы крови. У 15 оперированных больных дополнительно исследовали аспират кистозной жидкости и образцов опухолевой ткани.

Результаты. У 5 пациентов с гистологически подтвержденной малигнизацией кисты и клиническими признаками малигнизации в плазме обнаружены мутации генов KRAS, GNAS и ATM, тогда как у остальных пациентов мутации не выявлены. В 1 наблюдении выявлены циркулирующие опухолевые ДНК в содержимом кистозной опухоли. При этом СА 19-9 у всех пациентов, включая больных со злокачественными опухолями, оставались в пределах нормы, что подчеркивает низкую чувствительность маркера. Многофакторный анализ показал, что обнаружение циркулирующей ДНК в плазме крови является статистически значимым предиктором малигнизации (p < 0,001), превосходящим традиционные факторы риска. Результаты сопоставлены с актуальными данными литературы и международными рекомендациями.

Заключение. Интеграция молекулярно-генетической диагностики в клиническую практику может оптимизировать тактику ведения пациентов с кистозными новообразованиями поджелудочной железы. Это обеспечит более персонифицированный подход к оценке потенциала малигнизации кисты и своевременному выбору объема лечения.

1. van Huijgevoort N.C.M., Del Chiaro M., Wolfgang C.L., van Hooft J.E., Besselink M.G. Diagnosis and management of pancreatic cystic neoplasms: current evidence and guidelines. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019; 16 (11): 676–689. https://doi.org/10.1038/s41575-019-0195-x

2. Tanaka M., Fernández-Del Castillo C., Kamisawa T., Jang J.Y., Levy P., Ohtsuka T., Salvia R., Shimizu Y., Tada M., Wolfgang C.L. Revisions of international consensus Fukuoka guidelines for the management of IPMN of the pancreas. Pancreatology. 2017; 17 (5): 738–753. https://doi.org/10.1016/j.pan.2017.07.007

3. European Study Group on Cystic Tumours of the Pancreas. European evidence-based guidelines on pancreatic cystic neoplasms. Gut. 2018; 67 (5): 789–804. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2018-316027

4. Hata T., Mizuma M., Motoi F., Omori Y., Ishida M., Nakagawa K., Hayashi H., Morikawa T., Kamei T., Furukawa T., Unno M. GNAS mutation detection in circulating cell-free DNA is a specific predictor for intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas, especially for intestinal subtype. Sci. Rep. 2020; 10 (1): 17761. https://doi.org/10.1038/s41598-020-74868-2

5. Park M.A, Zaw T., Yoder S.J., Gomez M., Genilo-Delgado M., Basinski T., Katende E., Dam A., Mok S.R.S., Monteiro A., Mohammadi A., Jeong D.K., Jiang K., Centeno B.A., Hodul P., Malafa M., Fleming J., Chen D.T., Mo Q., Teer J.K., Permuth J.B. A pilot study to evaluate tissue- and plasma-based DNA driver mutations in patients with pancreatic intraductal papillary mucinous neoplasms. G3 (Bethesda). 2023; 13 (2): jkac314. https://doi.org/10.1093/g3journal/jkac314

6. Ignatiadis M., Sledge G.W., Jeffrey S.S. Liquid biopsy enters the clinic – implementation issues and future challenges. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2021; 18(5): 297–312. https://doi.org/10.1038/s41571-020-00457-x

7. Suenaga M., Mizumoto Y., Matsusaka S., Takahashi H., Kumamaru H., Okusaka T. Circulating tumor DNA markers in pancreatic cancer. J. Pancreatol. 2020; 3 (2): 55–61. https://doi.org/10.1097/JP9.0000000000000016

8. Cohen J.D., Javed A.A., Thoburn C., Wong F., Tie J., Gibbs P., Schmidt C.M., Yip-Schneider M.T., Allen P.J., Schattner M., Brand R.E., Singhi A.D., Petersen G.M., Hong S.M., Kim S.C., Falconi M., Doglioni C., Weiss M.J., Ahuja N., He J., Makary M.A., Maitra A., Hanash S.M., Dal Molin M., Wang Y., Li L., Ptak J., Dobbyn L., Schaefer J., Silliman N., Popoli M., Goggins M.G., Hruban R.H., Wolfgang C.L., Klein A.P., Tomasetti C., Papadopoulos N., Kinzler K.W., Vogelstein B, Lennon AM. Combined circulating tumor DNA and protein biomarker-based liquid biopsy for the early detection of pancreatic cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2017; 114(38): 10202–10207. https://doi.org/10.1073/pnas.1704961114

9. Wang W., Zhang L., Chen L., Wei J., Sun Q., Xie Q., Zhou X., Zhou D., Huang P., Yang Q., Xie H., Zhou L., Zheng S. Serum carcinoembryonic antigen and carbohydrate antigen 19-9 for prediction of malignancy and invasiveness in intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: A meta-analysis. Biomed. Rep. 2015; 3 (1): 43–50. https://doi.org/10.3892/br.2014.376

10. Singhi A.D., McGrath K., Brand R.E., Khalid A., Zeh H.J., Chennat J.S., Fasanella K.E., Papachristou G.I., Slivka A., Bartlett D.L., Dasyam A.K., Hogg M., Lee K.K., Marsh J.W., Monaco S.E., Ohori N.P., Pingpank J.F., Tsung A., Zureikat A.H., Wald A.I., Nikiforova M.N. Preoperative next-generation sequencing of pancreatic cyst fluid is highly accurate in cyst classification and detection of advanced neoplasia. Gut. 2018; 67(12): 2131–2141.https://doi.org/10.1136/gutjnl-2016-313586

11. Maker A.V., Katabi N., Gonen M., DeMatteo R.P., D’Angelica M.I., Fong Y., Jarnagin W.R., Brennan M.F., Allen P.J. Pancreatic cyst fluid and serum mucin levels predict dysplasia in intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas. Ann. Surg. Oncol. 2011; 18 (1): 199–206. https://doi.org/10.1245/s10434-010-1225-7

12. Хатьков И.Е., Цвиркун В.В., Тютюнник П.С., Алиев А.Р., Ахмадзода С.М., Бакулин И.Г., Баймаханов Б.Б., Бебезов Б.Х., Бодунова Н.А., Бордин Д.С., Буриев И.М., Ветшев П.С., Воробьев С.Л., Восканян С.Э., Вишневский В.А., Дубцова Е.А., Дубова Е.А., Егоров В.И., Ефанов М.Г., Загайнов В.Е., Израилов Р.Е., Кармазановский Г.Г., Карнаухов Н.С., Коробка В.Л., Котельников А.Г., Коханенко Н.Ю., Красильников Д.М., Кригер А.Г., Кулезнёва Ю.В., Кузьмина Т.Н., Лесько К.А., Малихова О.А., Мкртумян А.М., Назыров Ф.Г., Носкова К.К., Паклина О.В., Парфенчикова Е.В., Петров С.В., Руммо О.О., Солодинина Е.Н., Степанова Ю.А., Степанян С.А., Тедорадзе В.Г., Шабунин А.В. Результаты Международного консенсуса по диагностике и лечению пациентов с серозными и муцинозными кистозными неоплазиями поджелудочной железы. Анналы хирургической гепатологии. 2025; 30 (3): 12–30. https://doi.org/10.16931/1995-5464.2025-3-12-30