Проблема «исчезнувших метастазов» в печени при комбинированном лечении больных колоректальным раком

Цель. Сравнительный анализ частоты полного клинико-рентгенологического и патоморфологического ответа метастазов в печени у больных колоректальным раком и оценка возможности динамического наблюдения после химиотаргетной терапии без оперативного вмешательства на печени.

Материал и методы. С 2020 года проводим пилотное проспективное исследование, в которое включен 41 больной колоректальным раком с метастазами в печени. Периоперационную химиотерапию проводили по схеме FOLFOXIRI (3 курса неоадъювантной химиотерапии и 3 курса адъювантной) с добавлением на предоперационном этапе таргетных препаратов бевацизумаб или цетуксимаб. Оперативный этап лечения заключался в симультанной резекции кишки с первичной опухолью и удалении метастазов.

Результаты. Полный регресс метастазов в печени выявлен у 7 (17 %) больных: у 2 (4,9 %) из них регресс был подтвержден после операции гистологически, у 5 (12,2 %) больных установлен до операции при КТ и МРТ, а также интраоперационно при УЗИ, поэтому резекцию печени им не выполняли. Период наблюдения за больными составил 17 месяцев (11–26), ни в одном наблюдении признаков рецидива или прогрессирования за это время не выявлено.

Заключение. При метастазах колоректального рака с изолированным поражением печени применение периоперационной химиотерапии по схеме FOLFOXIRI в сочетании с таргетной терапией является безопасным и эффективным вариантом комбинированного лечения. При «исчезнувших метастазах» в печени альтернативой резекции печени может быть активное динамическое наблюдение при условии регулярного комплексного обследования в специализированном онкологическом центре.

1. Morgan E., Arnold M., Gini A., Lorenzoni V., Cabasag C.J., Laversanne M., Vignat J., Ferlay J., Murphy N., Bray F. Global burden of colorectal cancer in 2020 and 2040: incidence and mortality estimates from GLOBOCAN. Gut. 2023; 72 (2): 338–344. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2022-327736

2. Biller L.H., Schrag D. Diagnosis and Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: A Review. JAMA. 2021; 325 (7): 669–685. https://doi.org/10.1001/jama.2021.0106

3. Cervantes A., Adam R., Roselló S., Arnold D., Normanno N., Taïeb J., Seligmann J., De Baere T., Osterlund P., Yoshino T., Martinelli E.; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2023; 34 (1): 10–32. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.10.003

4. Adson M.A., van Heerden J.A., Adson M.H., Wagner J.S., Ilstrup D.M. Resection of hepatic metastases from colorectal cancer. Arch. Surg. 1984; 119 (6): 647–651. https://doi.org/10.1001/archsurg.1984.01390180015003

5. Araujo R.L., Riechelmann R.P., Fong Y. Patient selection for the surgical treatment of resectable colorectal liver metastases. J. Surg. Oncol. 2017; 115 (2): 213–220. https://doi.org/10.1002/jso.24482

6. Mitry E., Fields A.L., Bleiberg H., Labianca R., Portier G., Tu D., Nitti D., Torri V., Elias D., O’Callaghan C., Langer B., Martignoni G., Bouché O., Lazorthes F., Van Cutsem E., Bedenne L., Moore M.J., Rougier P. Adjuvant chemotherapy after potentially curative resection of metastases from colorectal cancer: a pooled analysis of two randomized trials. J. Clin. Oncol. 2008; 26 (30): 4906–4911. https://doi.org/10.1200/JCO.2008.17.3781

7. Nordlinger B., Sorbye H., Glimelius B., Poston G.J., Schlag P.M., Rougier P., Bechstein W.O., Primrose J.N., Walpole E.T., Finch-Jones M., Jaeck D., Mirza D., Parks R.W., Mauer M., Tanis E., Van Cutsem E., Scheithauer W., Gruenberger T. EORTC Gastro-Intestinal Tract Cancer Group; Cancer Research UK; Arbeitsgruppe Lebermetastasen und–tumoren in der Chirurgischen Arbeitsgemeinschaft Onkologie (ALM-CAO); Australasian Gastro-Intestinal Trials Group (AGITG); Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD). Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013; 14 (12): 1208–1215. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(13)70447-9

8. Adam R., de Gramont A., Figueras J., Kokudo N., Kunstlinger F., Loyer E., Poston G., Rougier P., Rubbia-Brandt L., Sobrero A., Teh C., Tejpar S., Van Cutsem E., Vauthey J.N., Påhlman L.; of the EGOSLIM (Expert Group on OncoSurgery management of LIver Metastases) group. Managing synchronous liver metastases from colorectal cancer: a multidisciplinary international consensus. Cancer Treat. Rev. 2015; 41 (9): 729–741. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2015.06.006

9. Adam R., Wicherts D.A., de Haas R.J., Aloia T., Lévi F., Paule B., Guettier C., Kunstlinger F., Delvart V., Azoulay D., Castaing D. Complete pathologic response after preoperative chemotherapy for colorectal liver metastases: myth or reality? J. Clin. Oncol. 2008; 26 (10): 1635–1641. https://doi.org/10.1200/JCO.2007.13.7471

10. Benoist S., Brouquet A., Penna C., Julié C., El Hajjam M., Chagnon S., Mitry E., Rougier P., Nordlinger B. Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: does it mean cure? J. Clin. Oncol. 2006; 24 (24): 3939–3945. https://doi.org/10.1200/JCO.2006.05.8727

11. Добродеев А.Ю., Костромицкий Д.Н., Афанасьев С.Г., Тарасова А.С., Ермоленко Р.В., Бабышкина Н.Н., Дронова Т.А., Пономарева А.А., Ларионова И.В., Юнусова Н.В. Влияние неоадъювантной химиотаргетной терапии на течение периоперационного периода у больных колоректальным раком с синхронными метастазами в печень. Колопроктология. 2024; 23 (4): 48–56. https://doi.org/10.33878/2073-7556-2024-23-4-48-56

12. Basso M., Dadduzio V., Ardito F., Lombardi P., Strippoli A., Vellone M., Orlandi A., Rossi S., Cerchiaro E., Cassano A., Giuliante F., Barone C. Conversion Chemotherapy for Technically Unresectable Colorectal Liver Metastases: A Retrospective, STROBE-Compliant, Single-Center Study Comparing Chemotherapy Alone and Combination Chemotherapy With Cetuximab or Bevacizumab. Medicine (Baltimore). 2016; 95 (20): e3722. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000003722

13. Chandy E.T.J., Saxby H.J., Pang J.W., Sharma R.A. The multidisciplinary management of oligometastases from colorectal cancer: a narrative review. Ann. Palliat. Med. 2021; 10 (5): 5988–6001. https://doi.org/10.21037/apm-20-919

14. Bernardi L., Roesel R., Aghayan D.L., Majno-Hurst P.E., De Dosso S., Cristaudi A. Preoperative chemotherapy in upfront resectable colorectal liver metastases: New elements for an old dilemma? Cancer Treat. Rev. 2024; 124: 102696. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2024.102696

15. Lam V.W., Spiro C., Laurence J.M., Johnston E., Hollands M.J., Pleass H.C., Richardson A.J. A systematic review of clinical response and survival outcomes of downsizing systemic chemotherapy and rescue liver surgery in patients with initially unresectable colorectal liver metastases. Ann. Surg. Oncol. 2012; 19 (4): 1292–1301. https://doi.org/10.1245/s10434-011-2061-0

16. Berardi G., De Man M., Laurent S., Smeets P., Tomassini F., Ariotti R., Hoorens A., van Dorpe J., Varin O., Geboes K., Troisi R.I. Radiologic and pathologic response to neoadjuvant chemotherapy predicts survival in patients undergoing the liver-first approach for synchronous colorectal liver metastases. Eur. J. Surg. Oncol. 2018; 44 (7): 1069–1077. https://doi.org/10.1016/j.ejso.2018.03.008.

17. Falcone A., Ricci S., Brunetti I., Pfanner E., Allegrini G., Barbara C., Crinò L., Benedetti G., Evangelista W., Fanchini L., Cortesi E., Picone V., Vitello S., Chiara S., Granetto C., Porcile G., Fioretto L., Orlandini C., Andreuccetti M., Masi G.; Gruppo Oncologico Nord Ovest. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J. Clin. Oncol. 2007; 25 (13): 1670–1676. https://doi.org/10.1200/JCO.2006.09.0928

18. Folprecht G., Gruenberger T., Bechstein W.O., Raab H.R., Lordick F., Hartmann J.T., Lang H., Frilling A., Stoehlmacher J., Weitz J., Konopke R., Stroszczynski C., Liersch T., Ockert D., Herrmann T., Goekkurt E., Parisi F., Köhne C.H. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2010; 11 (1): 38–47. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(09)70330-4

19. Hao Z., Parasramka S., Chen Q., Jacob A., Huang B., Mullett T., Benson A.B. Neoadjuvant Versus Adjuvant Chemotherapy for Resectable Metastatic Colon Cancer in Non-academic and Academic Programs. Oncologist. 2023; 28 (1): 48–58. https://doi.org/10.1093/oncolo/oyac209

20. Takatsuki M., Tokunaga S., Uchida S., Sakoda M., Shirabe K., Beppu T., Emi Y., Oki E., Ueno S., Eguchi S., Akagi Y., Ogata Y., Baba H., Natsugoe S., Maehara Y.; Kyushu Study Group of Clinical Cancer (KSCC). Evaluation of resectability after neoadjuvant chemotherapy for primary non-resectable colorectal liver metastases: A multicenter study. Eur. J Surg. Oncol. 2016; 42 (2): 184–189. https://doi.org/10.1016/j.ejso.2015.11.007

21. van Vledder M.G., de Jong M.C., Pawlik T.M., Schulick R.D., Diaz L.A., Choti M.A. Disappearing colorectal liver metastases after chemotherapy: should we be concerned? J. Gastrointest. Surg. 2010; 14 (11): 1691–1700. https://doi.org/10.1007/s11605-010-1348-y

22. Ferrero A., Langella S., Russolillo N., Vigano’ L., Lo Tesoriere R., Capussotti L. Intraoperative detection of disappearing colorectal liver metastases as a predictor of residual disease. J. Gastrointest. Surg. 2012; 16 (4): 806–814. https://doi.org/10.1007/s11605-011-1810-5

23. Tsilimigras D.I., Ntanasis-Stathopoulos I., Paredes A.Z., Moris D., Gavriatopoulou M., Cloyd J.M., Pawlik T.M. Disappearing liver metastases: A systematic review of the current evidence. Surg. Oncol. 2019; 29: 7–13. https://doi.org/10.1016/j.suronc.2019.02.005

24. Auer R.C., White R.R., Kemeny N.E., Schwartz L.H., Shia J., Blumgart L.H., Dematteo R.P., Fong Y., Jarnagin W.R., D’Angelica M.I. Predictors of a true complete response among disappearing liver metastases from colorectal cancer after chemotherapy. Cancer. 2010; 116 (6): 1502–1509. https://doi.org/10.1002/cncr.24912

25. Araujo R.L.C., Milani J.M., Armentano D.P., Moreira R.B., Pinto G.S.F., de Castro L.A., Lucchesi F.R. Disappearing colorectal liver metastases: Strategies for the management of patients achieving a radiographic complete response after systemic chemotherapy. J. Surg. Oncol. 2020; 121 (5): 848–856. https://doi.org/10.1002/jso.25784

26. Guo M., Jin N., Pawlik T., Cloyd J.M. Neoadjuvant chemotherapy for colorectal liver metastases: a contemporary review of the literature. World J. Gastrointest. Oncol. 2021; 13 (9): 1043–1061. https://doi.org/10.4251/wjgo.v13.i9.1043

27. Anselmo A., Cascone C., Siragusa L., Sensi B., Materazzo M., Riccetti C., Bacchiocchi G., Ielpo B., Rosso E., Tisone G. Disappearing Colorectal Liver Metastases: Do We Really Need a Ghostbuster? Healthcare (Basel). 2022; 10 (10): 1898. https://doi.org/10.3390/healthcare10101898